编者按:本文来自《财经》杂志,作者孙爱民,编辑王小,36氪经授权发布。

亿元以上融资频现的精准医疗行业,绝大部分是测序公司,缺乏核心技术与较好的营业模式,有的甚至连肿瘤基因组数据的本质都不了解

53岁的崔智青(化名),有半年多时间记忆力严重下降,有时连前一天做过的事都忘得一干二净。崔智青一直以为,可能是上岁数了,脑子不灵了,也没怎么当回事。

有一天早上,崔智青从剧烈的头痛中醒来,才决定去医院。北京协和医院的医生通过CT发现,崔智青脑部存在点状钙化灶,术后组织病理显示是Ⅲ级的脑胶质瘤。

为了精准判定脑胶质瘤亚型,协和医院与一家基因公司合作,为崔智青做了分子病理检测,并依据检测为其定制了治疗方案,如今,他的病情处于稳定状态。

崔智青是精准医疗的受益者。精准医疗,是一种根据每位患者的个体特征“量身定制”的治疗方法。美国精准医疗集群项目文件将“精准医疗”定义为:一种新兴的综合考虑到居民基因、环境、生活方式等变量的疾病预防和治疗手段。

2015年1月,美国总统奥巴马宣布在美国实施“精准医疗计划”;两个月后,中国版“精准医疗计划”出台,计划投入600亿元;2016年初发布的“十三五”规划纲要,将精准医疗纳入其中;到如今,精准医学重大专项成功立项,60多个科研项目相继落地。

中美两国政府的积极态度,促使大批的企业和投资涌入这一领域。然而,近日,精准医疗遭到了国际权威学术期刊《自然》和《新英格兰医学》相继刊发的两篇学术论文的质疑:“精准策略未给大多数肿瘤病人带来好处”,“在癌症的精准治疗上,精准医疗还只是一种想象或假说”。

国内亦有专家批评“精准医疗计划”有跟风嫌疑。这些坏消息,对寄希望于肿瘤精准医疗的患者而言,无疑是当头一棒。

尚难惠及多数人群

在美国血液肿瘤学专家维奈·普拉萨德的论文中,崔智青只是“极少数受益者”之一。

维奈·普拉萨德在俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所工作,他对美国MD安德森癌症中心登记的2600名癌症患者,以及美国国立癌症研究所登记的795名癌症患者的病理进行了研究,发现前一组只有6.4%的患者能从精准医疗中获益,后一组只有2%的患者能获得疗效。

他在刊发于《自然》杂志上的论文中提到,精准肿瘤治疗的前景很不乐观,最好的结果是在一小部分病人中看到短暂的病情缓解。维奈·普拉萨德认为,“精准医疗还没有展示功效,或许未来永远都不会。”

无独有偶,加拿大安大略多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的坦诺克和赫克曼,发表于《新英格兰医学》上的论文显示:目前为止,几个大型临床实验显示,经过测序等分子诊断分析,大概有30%-50%的病人能找到可以解释肿瘤恶变的相关突变;因为能用的药物有限,只有3%-13%的病人能够找到“精准”的药物;即使使用上了配对的药物,也只有30%的病人有疗效。

被中国、美国、法国、德国、日本、英国等多个国家重视的精准医疗,还未大展拳脚,便接连遭到两篇研究论文的冷水浇头,国内学术界“炸开了锅”。

中国医学科学院放射医学研究所、辐射防护与药物研究室原主任王晨光接受《财经》记者采访时表示,肿瘤的精准医疗还没给患者带来较大的好处,这是现实,“就算患者做了全基因检测,医生知道了哪些基因发生了突变,但如果没有相应的靶向药物,临床上就没办法进行治疗”。

乳腺癌的一种治疗药物,针对的是雌激素受体,如果患者的雌激素受体是阴性的,药物就没有任何效果。“没有治疗手段的情况下,宁愿不进行基因检测的诊断。”王晨光分析,针对突变基因的药物用于临床治疗的还寥寥无几。

然而,在国家精准医疗战略专家委员会负责人、中国工程院院士詹启敏看来,精准医学是通过综合的技术手段,包括组学分析、分子检测、分子影像、分子病理,以及大数据分析等,帮助临床选择药物反应良好的病人(包括放化疗)。比如,精准医疗可以在生殖医学中排除遗传性疾病,帮助胚胎移植;帮助耳聋基因筛查;帮助产前诊断;帮助选择耐药菌的用药;帮助和指导许多临床用药的准确性和安全性等等,“精准医学不仅仅是靶向治疗”。

崔智青患的脑胶质瘤,是脑瘤中常见的一种恶性疾病,存在不同的亚型,不同亚型患者的生存时间不同,有的患者生存期10年以上,而大部分患者只有1年-1.5年。如何判断亚型及确定进一步的治疗方案,一直是临床上面临的巨大挑战。

在给崔智青做了分子病理检测后,医生发现他对放化疗敏感,而且生存期较长,于是,为他制定了 “放疗+辅助化疗”的诊疗方案,之后的治疗也显示,这套方案对他的恢复很有帮助。

因为有崔智青这样的案例随时可能发生,詹启敏对上述两篇论文发声道:(论文研究者)他们没有真正理解精准医学的内涵,还是用传统的医学统计学的思路来判断精准医疗的结果,“作者仅仅以几个肿瘤临床试验的结论对整个精准医学发展的负面结论,既不科学也不理性”。

中国专家与欧美各国对精准医疗的定义有一定差异。欧美国家所说的精准医疗,大多围绕肿瘤、白血病基因测序和治疗,强调遗传基因信息的主导作用;中国专家对“精准医疗”的理解则更广泛,不仅限于遗传基因信息,还包含整合现代医学的先进科技手段和传统医学方法。

在北京协和医院神经外科主任马文斌看来,目前精准医疗研究展现的一些不确定性甚至失败,都不能算是白费钱。正是需要不停地从失败的案例中找到规律,“从精准医疗的整个发展历程来看,只能前仆后继”,现在仍处于肿瘤精准医疗发展的最初阶段,只有一小部分患者受益的情况很正常,“现在的研究工作还不够,找不到大部分人群”。

基因检测,用还是不用?

继美国政府宣布启动2.15亿美元的精准医疗行动后,2015年3月,中国提出了一个600亿元的精准医疗计划,并发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。精准医疗何以能引得中美两国斥巨资布局?

这是因为精准医疗似乎让全球医学界看到了新希望。医学界最为头疼的肿瘤,是人类不得不面对的最大杀手。虽然可以通过手术、放疗、化疗、生物治疗等手段进行肿瘤治疗,但由于缺少对影像和病理学检查可及范围以外的肿瘤状态的认识,医生无法预测患者肿瘤治疗的最后效果,无法判断肿瘤的复发和转移,导致即使清除了肿瘤肿块,仍有很大一部分患者在几年内死亡。

肿瘤之外,其他所有的顽疾均面临这种情况。基于此,中美政府推出精准医疗计划。目前,中国精准医学重大专项已经立项,并已通过两次评审,落实到60多个项目。詹启敏曾撰文称,“目前,我国基因组学和蛋白质组学研究位于国际前沿水平,分子标志物、靶点、大数据等技术发展迅速,部分疾病临床资源丰富、病种全、病例多、样本量大,并拥有一批具有国际竞争力的人才、基地和团队,这些都意味着我国开展精准医疗的基础并不落后于西方国家。”

不过,一名不愿透露姓名的医学专家对《财经》记者表示,中国的精准医疗不算领先,只是在一些单一的技术,如基因组学方面比较超前,但是比较复杂的,比如个体化药研发的进展远远落后于西方发达国家。

在国内,这一计划显然没有获得一致的赞同。复旦大学生命科学学院教授赵斌接受《财经》记者采访时说,中国的精准医疗确实是对美国计划的跟风,“既然已经启动了,以后的路要中国自己来走了”。

国内的精准医疗最显著的项目是基因检测,随着基因检测成本的下降,医疗机构内的价格也随之降低。但由于其还不属于医保支付范畴,检测部分的费用由患者承担,在崔智青的治病费用中,有8000多元的基因检测费用由自己承担。

目前,技术所限,做一套全基因组测序,需要患者支付1000美元左右的费用,这对于一些重症患者来说,无疑是额外的负担。维奈·普拉萨德称,精准医疗虽不一定有功效,可绝对会发生的则是副作用和昂贵的治疗费用。

事实上,精准医疗还远没到临床应用的阶段。思路迪精准医疗创始人熊磊判断,“目前绝大部分人包括公司所理解的精准医疗,可以说,连肿瘤基因组数据的本质都没有基本的理解。”

目前,推广临床精准治疗的公司,以测序公司为主。王晨光对《财经》记者分析,中国科研的浮躁状态,往往有了就要用、就往临床上推。美国还仅限于少数的临床试验阶段,中国在临床应用上已经着急跑到前面。

对于目前还没有靶向治疗手段与药物的疾病,“检测出来没办法治疗,也没用,心理素质不好的患者还被吓个半死”。上述医学专家说。

国际癌基因组联盟(ICGC)通过对1.4万个全基因序列分析,发现近1300万个基因突变,发现的这些基因突变和患者肿瘤大小等重要临床数据,并没有关联。“如果做了全基因组测序,每个人的测序结果都会有跟‘标准’序列不一样的地方,但是没有靶向治疗药物与方案,仅仅知道这些有什么用呢?”王晨光表示。

即便在美国,精准医疗也仅仅是处于比较早期的科研阶段,且仅有四家基因检测的研究机构,美国食品和药品监督管理局(FDA)严格的监管,使得违背批准的基因检测服务无法在医疗机构中开展。

曾经一度被追捧的23andMe,就于2013年12月被FDA叫停。23andMe公司此前出售的基因检测仪器使用试剂仅为99美元,被检测者只需采集自己的唾液即可分析出DNA特征,可检测是否患上糖尿病、心脏病、乳腺癌等240多种健康预测。

FDA称,23andMe违反了联邦法律,只有获得FDA批准的医学测试才被允许做基因检测,由于该仪器的错误判断可导致不必要的手术发生。疾病检测具有一定风险,万一检测失误,人们由于恐惧将来会得乳癌就做了乳房切除手术,人们的健康损失、谁来担此责任都成了不得不考量的问题。

泡沫争论四起

并不是每个人都像崔智青那样幸运,在规则不清时,企业急于推入临床,兼之有关部门的监管不严,给一些医疗机构与基因检测公司以可乘之机。陈伟珊成为这场失去方向的热潮中的一个牺牲品。

江苏省江阴市塘镇的农民陈伟珊,听信了一家基因检测公司的广告,前后花了30万元为家人做了全基因检测,并根据检测结果购买了推荐的保健品。

在拿到基因检测公司六大本、300页的精美检测报告后,陈伟珊一家蒙了:除了扉页的个人身份信息,与结尾处推荐购买的一大堆保健品,其他内容根本就看不懂。

“最让家人担心的是,报告中还罗列出各种癌症与其他重症得病的几率。”陈伟珊的侄子王虹接受《财经》记者采访时说,“我们也看不出来报告由什么区别,如果盖上名字,报告都分不清是谁的。”

接触这家既做保健品又做基因检测的公司,陈伟珊是被一个邻居介绍去的。倾家荡产后,才反应过来是上当的陈伟珊,用一个月的时间默默安排好了后事:交代好房屋租赁的申请,把剩下的保健品送人,还叮嘱对方注意保质期。而后,陈伟珊在一处只有1米多深的河沟,抱着一棵倒下的树,将自己溺死。

王虹向《财经》记者提供的资料显示,陈伟珊获得的“健康风险评估与指导书”中写道:基因检测技术采用现代分子生物学方法,意在检测与疾病有关的基因变异情况,结合家族病史、环境因素等信息,推断疾病发生的可能性。

“一些公司往往与医院合作进行二代测序,而且几乎都是国家食品药品监督管理总局没有批准的二代测序,属于非法操作。” 王晨光分析。

基因检测产品要在临床医疗使用,需要国家食品药品监督管理总局(下称国家食药监总局)的批准,提供基因检测诊断的医疗机构则需要国家卫生计生委批准。

目前,只有无创产前基因检测得到批准,其他如肿瘤癌症、遗传病基因检测等产品要进入医疗机构,需要向CFDA申请注册,获得批准。

2014年2月,国家食药监总局和国家卫生计生委叫停基因检测,7月,首次批准第二代基因测序诊断产品上市,而这些产品都是产前基因检测。目前,除产前检测外,其他二代测序产品均未通过国家食药监总局审查。肿瘤方面,只有2015年初,卫生计生委通过了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。

在王晨光看来,有关部门的监管不严,给一些医疗机构与基因检测公司以可趁之机,“有些医生开方子,通过医院的肿瘤科、检验科、病理科等,与公司合作做检测,收入分成,而患者的收益并未超过传统分子诊断”。

自去年中国推出精准医疗计划以来,数百家一哄而上的公司打着精准医疗的名号,却只是做基因测序,没有其他核心技术。王晨光分析,精准医疗的“泡沫”肯定是坏事,尤其是对患者,本身肿瘤患者经受了很多经济上的负担,再让他们做没有用的测序,是不负责任的。

11月19日,在2016中国医健创新创业大会上,汇添富基金医药投资总监周睿介绍,如今大约有1600多家企业与精准医疗相关,大部分的企业没有核心技术、团队和商业模式。

与互联网方面的投资不同,医疗方面的投资风险主要是科学性,不是可运营性。美国Hudsonalpha生物科技研究院研究员韩健撰文称,“多买几台测序仪,多雇几个人,并不能加速解决精准医疗概念本身的瓶颈。至少在现阶段,在科学上的关口(肿瘤的异质性)还没有被攻克以前,大规模的商业运作只能加速泡沫的破灭。”

根据市场研究机构火石创造不完全统计,截至2016年7月份,国内共有医疗投资公司276家,精准医疗投资标的共计171家,2014年与2015年两年共增加270多家精准医疗公司。截至2016年9月,共有32家精准医疗公司完成融资,其中A轮20家、B轮11家、C轮1家;共有9家公司得到亿元以上的融资。

美国杜克大学卓越教授、泛生子首席科学家阎海对《财经》记者分析,目前国内精准医疗行业参差不齐、良莠不齐,确实有公司刻意炒作概念来进行融资,“当新兴事物出现时,出现质疑是正常的;一窝蜂地上,没有任何的思考与怀疑反而是危险的”。

一个好的精准医学企业,是有丰富的商业模式,掌握核心技术,在治疗诊断、数据和药物研发三个环节中构建商业模式。韩健建议,已经拿到风投的公司需要谨慎行事,把好钢用在刀刃上,“不要迫于利润压力去推不很成熟的产品和服务”。

精准医疗是泡沫还是先机?

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